احیای ژن باستانی؛ امید تازه‌ای برای درمان نقرس

نقرس یکی از قدیمی‌ترین بیماری‌های شناخته‌شده در انسان است. این بیماری زمانی بروز می‌کند که کریستال‌های تیز اسید اوریک( یک محصول نهایی متابولیسم غذاهای غنی از پورین مثل گوشت قرمز)در مفاصل تشکیل می‌شوند و التهاب و درد شدیدی ایجاد می‌کنند؛ به همین دلیل نوعی آرتریت(التهاب، درد و تورم در مفاصل) محسوب می‌شود. پژوهشگران دانشگاه ایالتی جورجیا معتقدند شاید راه‌حلی غافلگیرکننده و بسیار کهن برای مقابله با این بیماری پیدا کرده‌اند.
دانشمندان با فعال‌سازی دوباره یک ژن باستانی که انسان‌ها ده‌ها میلیون سال پیش از دست داده‌اند، توانسته‌اند سطح اسید اوریک را پایین بیاورند و از تجمع مضر چربی در مدل‌های کبد انسانی جلوگیری کنند. این پیشرفت نشان می‌دهد که در آینده شاید بتوان نقرس و چندین بیماری متابولیک را در سطح ژنتیکی پیشگیری کرد.
به گزارش پایگاه علمی خبری دانه،مطالعه‌ای که در مجله Scientific Reports منتشر شده، توضیح می‌دهد که چگونه دانشمندان با استفاده از ابزارهای ویرایش ژن کریسپر (CRISPR) توانستند ژنی را که میلیون‌ها سال پیش در تبار انسان از کار افتاده بود دوباره بازسازی و فعال کنند. بازگرداندن این ژن، سطح اسید اوریک ـ ماده‌ای که عامل اصلی نقرس و چندین مشکل دیگر محسوب می‌شود ـ را کاهش داد.
ژن ازدست‌رفته، اوریکاز (uricase) نام دارد؛ مسئول تولید آنزیمی است که بیشتر جانوران همچنان از آن برخوردارند.
اوریکاز اسید اوریک را که محصول دفعی طبیعی در خون است می‌شکند. اگر مقدار اسید اوریک بیش از حد زیاد شود، می‌تواند در مفاصل و کلیه‌ها کریستال بسازد و به نقرس، بیماری کلیوی و مشکلات مرتبط دیگر منجر شود.

 چرا انسان‌ها  اوریکاز (uricase) را از دست دادند؟

انسان و دیگر میمون‌ها حدود ۲۰ تا ۲۹ میلیون سال پیش ژن اوریکاز را از دست دادند. برخی پژوهشگران معتقدند این تغییر در گذشته مزیتی برای بقای اجداد ما داشته است. طبق تحقیقات منتشرشده در Seminars in Nephrology، دانشمندانی از جمله دکتر ریچارد جانسون از دانشگاه کلرادو پیشنهاد کرده‌اند که افزایش اسید اوریک به پستانداران اولیه کمک می‌کرد قندهای میوه را بهتر به چربی تبدیل کنند؛ چربی‌ای که در دوران کمبود غذا مزیتی حیاتی محسوب می‌شد.
اما امروز همین ویژگی باستانی به مشکلات متابولیک مدرن دامن می‌زند. چالشی که تیم پروفسور اریک گوشر، زیست‌شناس دانشگاه ایالتی جورجیا، قصد بررسی آن را داشت.
گوشر می‌گوید: «بدون اوریکاز، انسان‌ها آسیب‌پذیر می‌مانند. ما می‌خواستیم ببینیم اگر ژن خراب‌شده را دوباره فعال کنیم چه رخ می‌دهد.»

بازگرداندن ژن باستانی با کمک CRISPR

گوشر و پژوهشگر پسادکتری لایس دِ لیما بالیکو از فناوری CRISPR-Cas9، که گاهی “قیچی مولکولی” نامیده می‌شود.(فناوری کریسپردر زمینه ویرایش ژن این امکان را به محققان می‌دهد تا به‌طور دقیق و موثر توالی DNA را تغییر دهند.) برای وارد کردن نسخه بازسازی‌شده ژن باستانی اوریکاز به سلول‌های کبد انسان استفاده کردند. این کار به آن‌ها اجازه داد مشاهده کنند که این آنزیم در محیط زیستیِ مدرن چگونه عمل خواهد کرد.
نتایج شگفت‌انگیز بود: سطح اسید اوریک به شدت کاهش یافت و سلول‌های کبد هنگام قرارگیری در معرض فروکتوز دیگر چربی ذخیره نمی‌کردند. برای ارزیابی دقیق‌تر، تیم پژوهشی آزمایش را از سلول‌های منفرد به مدل‌های پیچیده‌تر منتقل کرد.
آن‌ها ژن را در اسفروئیدهای سه‌بعدی کبدی(ساختارهای کوچک آزمایشگاهی که عملکرد واقعی کبد را بهتر شبیه‌سازی می‌کنند)بررسی کردند. ژن بازگردانده‌شده دوباره سطح اسید اوریک را کاهش داد. همچنین آنزیم به پروکسی‌زوم‌ها(از ارگان‌های حیاطی که در حفظ تعادل متابولیکی و سم‌زدایی در سلول نقش دارند.)، محل طبیعی فعالیت اوریکاز در سلول، منتقل شد که نشان می‌دهد این روش ممکن است در بدن نیز رفتار ایمنی و طبیعی داشته باشد.
گوشر می‌گوید: «با فعال کردن دوباره اوریکاز در سلول‌های کبدی انسان، توانستیم اسید اوریک را پایین بیاوریم و از تبدیل فروکتوز اضافی به تری‌گلیسیریدها(چربی‌هایی که در کبد انباشته می‌شوند)جلوگیری کنیم.»

پیامدهای گستردهٔ اسید اوریک بالا

این یافته‌ها فراتر از نقرس پیامد دارند. هایپراورسمی (بالا بودن اسید اوریک) با بسیاری از بیماری‌های امروزی ارتباط دارد. تحقیقات منتشرشده در مجله Hypertension نشان داده‌اند که اسید اوریک بالا با پرفشاری خون و بیماری‌های قلبی–عروقی مرتبط است و خطرات آن با کلسترول بالا مقایسه می‌شود.

آمار بیماران نیز همین موضوع را نشان می‌دهد: بین یک‌چهارم تا نیمی از بیماران مبتلا به فشار خون بالا، سطح اسید اوریک بالایی دارند؛ و در موارد تازه‌تشخیص فشار خون بالا، این هم‌پوشانی به ۹۰ درصد می‌رسد.
گوشر می‌گوید: «هایپراورسمی (افزایش سطح اسید‌اوریک در خون) وضعیتی خطرناک است. با کاهش اسید اوریک، می‌توانیم شاید چندین بیماری را همزمان پیشگیری کنیم.»

به سوی درمان‌های آینده

درمان‌های فعلی نقرس برای همه افراد مؤثر نیستند و برخی بیماران نسبت به داروهای مبتنی بر اوریکاز واکنش‌های نامطلوب نشان می‌دهند. روشی ژنتیکی که اوریکاز را مستقیماً در سلول‌های کبد بازیابی کند، شاید بتواند این مشکلات را برطرف کند.
گوشر می‌گوید: «روش ویرایش ژن ما می‌تواند به بیماران اجازه دهد زندگی بدون نقرس داشته باشند و شاید از کبد چرب هم پیشگیری شود.»
گام بعدی، آزمایش روی حیوانات است، و پس از آن اگر نتایج امیدوارکننده باقی بماند، آزمایش‌های انسانی انجام خواهد شد. روش‌های احتمالی انتقال ژن شامل تزریق مستقیم، بازگرداندن سلول‌های اصلاح‌شده به بدن، یا استفاده از نانوذرات لیپیدی—همان فناوری موجود در برخی واکسن‌های کووید-۱۹—است.
اگر این رویکرد بی‌خطر ثابت شود، گوشر معتقد است می‌تواند شیوه درمان نقرس و اختلالات متابولیک مرتبط را دگرگون کند. با این حال، چندین چالش پیشِ روی آن است.
او می‌گوید: «ویرایش ژن هنوز دغدغه‌های ایمنی قابل‌توجهی دارد. وقتی آن‌ها برطرف شوند، جامعه با بحث‌های اخلاقی مهمی درباره اینکه چه کسانی باید به چنین فناوری‌هایی دسترسی داشته باشند مواجه خواهد شد.»